Πολυκυστικοί Νεφροί

Πολυκυστική Νόσος Νεφρών : τι είναι? πως γίνεται η διάγνωση? ποιες επιπλοκές έχει? τι παρακολούθηση πρέπει να έχουν τα παιδιά με γονείς που πάσχουν από την νόσο?

Υπάρχουν δύο κύριες μορφές πολυκυστικής νεφρικής νόσου : η αυτοσωματική επικρατούσα ή πολυκυστική νόσος των ενηλίκων (ADPKD) και η  αυτοσωματική υπολειπόμενη πολυκυστική νεφρική νόσο (ARPKD).

Η ADPKD είναι η συνηθέστερη κληρονομική νεφροπάθεια. Εμφανίζεται σε περίπου 1 στους 400 έως 1000 ανθρώπους. Αυτοσωματική επικρατούσα στην γενετική , έχει δυο χαρακτηριστικά :  ότι όταν ο ένας γονιός πάσχει, υπάρχει πιθανότητα 50% να κληρονομήσει το υπεύθυνο γονίδιο στο παιδί του και ότι  η αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα σημαίνει ότι δεν παραλείπει γενιές (δηλαδή εάν ένας ασθενής με την ασθένεια δεν το μεταφέρει σε ένα από τα παιδιά του, τότε η ασθένεια εξαφανίζεται από την οικογένεια αυτή και τα εγγόνια δεν μπορούν να κληρονομήσουν την ασθένεια). Ωστόσο, ορισμένοι ασθενείς με ADPKD δεν διαγιγνώσκονται κατά τη διάρκεια της ζωής τους, λόγω απουσίας  συμπτωμάτων. Αυτό σημαίνει ότι ένα μέλος της οικογένειας μπορεί να έχει την ασθένεια χωρίς να το γνωρίζει.

Δυο γονίδια εμπλέκονται. Περίπου 85 τοις εκατό των οικογενειών με ADPKD έχουν μια μετάλλαξη σε ένα συγκεκριμένο  γονίδιο, το  PKD1. Το υπόλοιπο 15% έχει μετάλλαξη στο γονίδιο PKD2 στο χρωμόσωμα 4. Σε ορισμένες περιπτώσεις, δεν είναι δυνατό να ανιχνευθεί ποιο γονίδιο μεταλλάσσεται. Οι διαφορές είναι ότι η ασθένεια PKD2 είναι ηπιότερη. Ως εκ τούτου, εμφανίζεται συχνά αργότερα στη ζωή και μερικές φορές δεν διαγιγνώσκεται καθόλου. Έτσι, είναι πιθανό ότι περισσότερο από το 15% όλων των ατόμων με ADPKD έχουν νόσο PKD2.

Σε ασθενείς με PKD1, η νεφρική ανεπάρκεια εμφανίζεται σε μικρότερη ηλικία. Η μέση ηλικία της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου είναι περίπου 55 έτη σε PKD1 έναντι των 70 ετών σε ασθενείς με PKD2.

Σε περίπου 15 τοις εκατό των περιπτώσεων, η ADPKD εμφανίζεται σε άτομα χωρίς οικογενειακό ιστορικό της ασθένειας (δηλαδή, τα μέλη της οικογένειας έχουν αξιολογηθεί και δεν έχουν στοιχεία για το PKD). Αυτό οφείλεται στον ασθενή που έχει μια νέα (de novo) γενετική μετάλλαξη που δεν υπήρχε σε κανένα γονέα.

Τι βλάβη εμφανίζεται στον νεφρικό ιστό ;

 Η βλάβη που υπάρχει στην ADPKD, προκαλεί μη φυσιολογική ανάπτυξη κυττάρων του νεφρού και έτσι δημιουργούνται  κύστεις στους νεφρούς. Η κύστη στη συνέχεια αυξάνει το μέγεθος της , συνήθως λόγω της έκκρισης υγρών μέσα σε αυτή. Αυτό συχνά οδηγεί σε προοδευτική νεφρική ανεπάρκεια λόγω κυρίως της συνεχιζόμενης διεύρυνσης των κύστεων και της αντικατάστασης του φυσιολογικού ιστού των νεφρών από αυτές. Ακόμα μπορούν να εμφανιστούν και άλλα προβλήματα που αφορούν το νεφρό, όπως υψηλή αρτηριακή πίεση, νεφρική λοίμωξη, αίμα στα ούρα (αιματουρία) και πέτρες στους νεφρούς. Ο πόνος και ο κοιλιακός πόνος είναι επίσης συχνός.

Ποιες είναι οι κλινικές εκδηλώσεις και οι επιπλοκές της νόσου ;

Νεφρική ανεπάρκεια - Η ADPKD αποτελεί την τρίτη συχνότερη αιτία τελικού σταδίου νεφρικής ανεπάρκειας, μετά την υπέρταση και το σακχαρώδη διαβήτη  αλλα  σπάνια οδηγεί στην ΧΝΝ τελικού σταδίου στην πρώιμη παιδική ηλικία. Συχνά εμφανίζεται στη μέση ηλικία ή αργότερα. Η πιθανότητα της ΧΝΝ τελικου σταδιου σε άτομα με ADPKD υπολογίζεται σε λιγότερο από 2 τοις εκατό σε άτομα κάτω των 40 ετών, αυξάνοντας σε 50 έως 75 τοις εκατό από την ηλικία 70 έως 75 ετών.

 Δεν εμφανίζουν όλοι οι ασθενείς με ADPKD, νεφρική ανεπάρκεια. Ο κίνδυνος εμφάνισης νεφρικής ανεπάρκειας στο ADPKD εξαρτάται από διάφορους παράγοντες: η αύξηση του μεγέθους των νεφρών είναι ο πιο αξιόπιστος προγνωστικός παράγοντας για την εμφάνιση νεφρικής ανεπάρκειας σε ασθενείς με ADPKD. Επιπλέον, παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης νεφρικής ανεπάρκειας είναι το άρρεν φύλο, αυτοί που πάσχουν από ασθένεια PKD1, αυτοί που έχουν επεισόδια ορατού αίματος ή πρωτεΐνη στα ούρα ή έχουν υψηλή αρτηριακή πίεση (ιδιαίτερα πριν από την ηλικία των 35 ετών).

Οι ευμεγέθεις  νεφροί λόγω του υψηλού αριθμού  κυστών συνδέονται με όλες αυτές τις επιπλοκές και είναι ο σημαντικότερος παράγοντας κινδύνου για την πρόοδο στην νεφρική ανεπάρκεια.

Αρτηριακή Υπέρταση - Η υψηλή αρτηριακή πίεση είναι ένα κοινό χαρακτηριστικό της ADPKD, που εμφανίζεται στο 60 με  70% των ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία έως την ηλικία των 30 ετών. Πάνω από το 90% των ασθενών θα έχουν τελικά, υψηλή αρτηριακή πίεση έως ότου φθάσουν σε νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου. Οι άνδρες έχουν υψηλότερες αρτηριακές πιέσεις από τις γυναίκες και η υψηλή αρτηριακή πίεση συνδέεται με μεγαλύτερους νεφρούς και ταχύτερους ρυθμούς αύξησης του μεγέθους  των νεφρών.

Λοιμώξεις - Περίπου το 30 έως 50 τοις εκατό των ατόμων με ADPKD θα έχουν τουλάχιστον μία λοίμωξη σε μια από τις  κύστες  κατά τη διάρκεια της ζωής τους. Τα κύρια συμπτώματα είναι ο πυρετός και ο πόνος στην πλάτη. Δεν είναι κατάλληλα  όλα τα αντιβιοτικά αν η λοίμωξη είναι μέσα σε κύστη. Ο νεφρολόγος θα πρέπει να συνταγογραφήσει το κατάλληλο αντιβιοτικό και η διάρκεια της θεραπείας είναι συνήθως μεγαλύτερη από την απλή λοίμωξη σε κάποιον χωρίς ADPKD.

Αίμα στα ούρα - Η αιματουρία (αίμα στα ούρα) εμφανίζεται σε 35 έως 50 τοις εκατό των ατόμων με ADPKD και μπορεί να είναι το πρώτο σημάδι της νόσου. Συνήθως είναι μακροσκοπική, δλδ ορατή στον ασθενή. Επαναλαμβανόμενα επεισόδια αιματουρίας είναι συχνά. Η αιματουρία σχετίζεται με ταχύτερο ρυθμό αύξησης των διαστάσεων του νεφρού αλλά και με μεγάλο  μέγεθος νεφρών. Μπορεί να συμβεί ως αποτέλεσμα της έντονης σωματικής δραστηριότητας  και μπορεί να προκαλέσει πόνο εντοπισμένο στις νεφρικές χώρες. Αιματουρία σε αυτούς τους ασθενεις μπορεί να προκληθεί και από πέτρες στους πολυκυστικούς  νεφρούς , μια ακόμα συχνή επιπλοκή.

Η αιματουρία που σχετίζεται με αιμορραγικές κύστεις γενικά σταματά μέσα σε δύο έως επτά ημέρες. Η συνήθης θεραπεία περιλαμβάνει την ανάπαυση στο κρεβάτι και την αύξηση των υγρών έως ότου σταματήσει η αιμορραγία. Εάν η αιμορραγία δεν σταματήσει με την ηρεμία στο κρεβάτι και τα αυξημένα υγρά, μπορεί να απαιτηθεί μια ειδική διαδικασία για να σταματήσει η αιμορραγία.

Νεφρολιθίαση («πέτρες» στους νεφρούς) – Είναι μια σχετικά συχνή επιπλοκή της ADPKD που μπορεί να φτάσει σε ποσοστό έως και 25% των ασθενών αυτών. Μπορούν  να προκαλέσουν πόνο ή μερικές φορές μπορούν να εμποδίσουν τη ροή των ούρων χωρίς συμπτώματα. Σε αυτή την περίπτωση η θεραπεία των πετρών είναι εξαιρετικά σημαντική. Εάν δεν εμποδιστεί η απόφραξη, η λειτουργία σε αυτό το νεφρό μπορεί να χαθεί.

Άλγος (πόνος) στις νεφρικές χώρες - Ο πόνος είναι το πιο κοινό χαρακτηριστικό της  ADPKD. Τα άτομα με ADPKD συχνά εμφανίζουν  πόνο στην πλάτη και στην κοιλιά, που δεν σχετίζεται με λοίμωξη, αιμορραγία σε κύστη ή νεφρική πέτρα. Ο πόνος δεν μπορεί να εντοπιστεί με ακρίβεια, συχνά είναι επίμονος και προκαλείται από την διάταση  του τοιχώματος μιας κύστης ή πίεση σε άλλα όργανα όταν οι νεφροί και / ή το ήπαρ είναι πολύ μεγάλα. Αντίθετα αν  ο πόνος ξεκινά ξαφνικά η πιο πιθανή αιτία είναι η αιμορραγία ή μόλυνση σε κύστη ή πέτρα. Επίμονος πόνος , ειδικά αν δεν μειώνεται  με τα κοινά παυσίπονα, θα πρέπει να εκτιμηθεί από τον νεφρολόγο σας.

Εκτός από τις εκδηλώσεις από το νεφρό, υπάρχουν και οι εξωνεφρικές επιπλοκές της νοσου:

Ενδοκρανιακό ανεύρυσμα - Η πιο σοβαρή πιθανή επιπλοκή του PKD είναι το εγκεφαλικό ανεύρυσμα (ένα διογκωμένο αιμοφόρο αγγείο με λεπτό – εύθραυστο τοίχωμα). Τα ανευρύσματα μπορούν να σπάσουν, προκαλώντας αιμορραγία στον εγκέφαλο (υπαραχνοειδής αιμορραγία) και αυτό μπορεί, αν η αιμορραγια είναι σοβαρή, να οδηγήσει σε μη αναστρέψιμη εγκεφαλική βλάβη ή θάνατο. Η ρήξη ανευρύσματος συμβαίνει συχνότερα σε άτομα με μεγαλύτερα ανεύρυσμα (> 10 mm). Περίπου το 3 έως 7 τοις εκατό των νέων ενηλίκων με ADPKD μπορεί να έχουν ανεύρυσμα του εγκεφάλου και η συχνότητα αυξάνεται σε 12 έως 15 τοις εκατό αν κάποιος άλλος στην οικογένεια του ασθενούς έχει ενδοκρανιακή ανεύρυσμα. Η πρόωρη ανίχνευση του (πριν από την εμφάνιση συμπτωμάτων) , συνιστάται σε άτομα που βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο και  πραγματοποιείται με μαγνητική αγγειογραφία (MRA).

Κύστεις του ήπατος - Οι κύστες του ήπατος εμφανίζονται συχνά σε άτομα με ADPKD. Περισσότερο από το 85% των ασθενών θα έχουν κύστεις του ήπατος έως την ηλικία των 30 ετών. Με την αύξηση της ηλικίας των ασθενών, οι κύστεις του ήπατος γίνονται μεγαλύτερες και πιο πολυάριθμες. Επιπλέον, οι γυναίκες έχουν μεγαλύτερες κύστες του ήπατος από τους άνδρες, ιδιαίτερα τις γυναίκες που έχουν πολλαπλές εγκυμοσύνες ή έχουν αντισυλληπτικά χάπια ή θεραπεία υποκατάστασης ορμονών για παρατεταμένες χρονικές περιόδους. Οι περισσότεροι άνθρωποι με κύστεις του ήπατος δεν έχουν συμπτώματα και έχουν κανονική ή σχεδόν κανονική ηπατική λειτουργία.

Βαλβιδοπάθειες - Οι ανωμαλίες των καρδιακών βαλβίδων ανιχνεύονται σε ποσοστό έως και 25% των ασθενών με ADPKD. Οι περισσότεροι ασθενείς με νόσο καρδιακής βαλβίδας δεν έχουν συμπτώματα και δεν χρειάζονται θεραπεία. Μερικοί ασθενείς με πρόπτωση της μιτροειδούς βαλβίδας, μπορεί να παρουσιάσουν αίσθημα παλμών.

Πως γίνεται η διάγνωση ;

Η διάγνωση γίνεται συνήθως με εξέταση  απεικόνισης (υπέρηχος νεφρών) και αποκαλύπτει  πολλαπλές κύστεις και στους δύο νεφρούς. Οι νεφροί είναι συνήθως διογκωμένοι. Οι κύστες μπορεί επίσης να παρατηρηθούν στο ήπαρ, στο πάγκρεας και στον σπλήνα.

Ποια είναι η θεραπεία ;

Η ADPKD οδηγεί σε νεφρική ανεπάρκεια λόγω της συνεχιζόμενης διεύρυνσης των κύστεων στην πλειονότητα των ασθενών, συνήθως την έκτη δεκαετία της ζωής. Η θεραπεία επικεντρώνεται στην επιβράδυνση της εξέλιξης της νεφρικής ανεπάρκειας και στη θεραπεία των  διαφόρων επιπλοκών της.

Υψηλή αρτηριακή πίεση - Η αντιμετώπιση της υψηλής αρτηριακής πίεσης μπορεί να έχει διπλό όφελος σε άτομα με PKD επειδή μπορεί να βοηθήσει στην πρόληψη καρδιαγγειακών παθήσεων και επίσης να μειώσει την πιθανότητα εμφάνισης νεφρικής ανεπάρκειας.

Περιορισμός της πρωτεΐνης στην διατροφή  - Υπάρχουν αντιφατικά ευρήματα στις διάφορες μελέτες,  σχετικά με το όφελος μιας δίαιτας χαμηλής περιεκτικότητας σε πρωτεΐνες σε άτομα με ADPKD. Δεδομένης της περιορισμένης απόδειξης του οφέλους, δεν συνιστούμε περιορισμό της πρόσληψης πρωτεϊνών κάτω από 0,8 g / kg σωματικού βάρους ανά ημέρα.

Νεφρική νόσο τελικού σταδίου - Οι ασθενείς με ADPKD που προχωρούν σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) απαιτούν είτε αιμοκάθαρση  είτε νεφρική μεταμόσχευση. Η πρόγνωση μετά τη μεταμόσχευση νεφρού είναι συνήθως εξαιρετική.

Τα τελευταία χρόνια, μετά και από την καλύτερη κατανόηση του τρόπου της δημιουργίας των νεφρικών κυστών, ολοένα και περισσότερα φάρμακα δοκιμάζονται.

Εδώ θα πρέπει να γίνει μια ιδιαίτερη αναφορά στην  γενετική διάγνωση πριν από την εμφύτευση σε γονείς που δοκιμάζουν την εξωσωματική γονιμοποίηση.  Είναι μια τεχνική που επιτρέπει τον έλεγχο των  εμβρύων για τις μεταλλάξεις που προκαλούν την ADPKD (αφού έχουν ταυτοποιηθεί από τους γονείς που πάσχουν από την νόσο).

Πως πρέπει να γίνεται ο έλεγχος σε παιδιά με γονείς που πάσχουν απο ADPKD ;

Η πιθανότητα ενός παιδιού να εμφανίσει  ADPKD όταν ένας γονέας πάσχει από αυτή τη νόσο, είναι 50%. Συνήθως δεν συνιστάται συστηματική εξέταση κατά τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας, εκτός εάν το παιδί έχει σημεία ή συμπτώματα της νόσου. Τα παιδιά μπορεί να μην έχουν ακόμα κύστεις που είναι ορατές με υπέρηχο. Τα παιδιά με πάσχοντες γονείς πρέπει να ελέγχονται  τακτικά από νεφρολόγο και να παρακολουθούν την αρτηριακή πίεση τους, να διενεργούν ανάλυση ούρων, να παρακολουθούνται για αίμα στα ούρα ή για νεφρολιθίαση.

Τα παρακάτω είναι τα κριτήρια υπερήχων που χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση ADPKD όταν δεν είναι γνωστό αν ο πληγέντος γονέας έχει PKD1 ή PKD2:

● Σε ασθενείς ηλικίας 15 έως 39 ετών, τουλάχιστον τρεις κύστεις (σε ένα ή δύο νεφρά)

● Σε ασθενείς ηλικίας 40 έως 59 ετών, πρέπει να παρατηρούνται τουλάχιστον δύο κύστεις σε κάθε νεφρό.

● Σε ασθενείς ηλικίας άνω των 60 ετών, πρέπει να παρατηρούνται τέσσερις ή περισσότερες κύστες σε κάθε νεφρό.

Σε κάποιον άνω των 40 ετών, ένας αρνητικός υπερήχων συνήθως σημαίνει ότι το άτομο δεν έχει ADPKD.

Βιβλιογραφία

Chapman AB, Devuyst O, Eckardt KU, Gansevoort RT, Harris T, Horie S, Kasiske BL, Odland D, Pei Y, Perrone RD, Pirson Y, Schrier RW, Torra R, Torres VE, Watnick T, Wheeler DC. for Conference Participants. Autosomal-dominant polycystic kidney disease (ADPKD): executive summary from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int. 2015;88:17–27. 

Committee on Bioethics, Committee on Genetics, and American College of Medical Genetics and Genomics Social, Ethical, Legal Issues Committee. Ethical and policy issues in genetic testing and screening of children. Available online. 2013. Accessed 2-16-2017.

National Society of Genetic Counselors. Position statement on genetic testing of minors for adult-onset disorders. Available online. 2012. Accessed 2-16-2017.

Belz MM, Fick-Brosnahan GM, Hughes RL, Rubinstein D, Chapman AB, Johnson AM, McFann KK, Kaehny WD, Gabow PA. Recurrence of intracranial aneurysms in autosomal-dominant polycystic kidney disease. Kidney Int. 2003;63:1824–30. 

Ecder T, Schrier RW. Hypertension in autosomal-dominant polycystic kidney disease: early occurrence and unique aspects. J Am Soc Nephrol. 2001;12:194–200

Fick GM, Johnson AM, Strain JD, Kimberling WJ, Kumar S, Manco-Johnson ML, Duley IT, Gabow PA. Characteristics of very early onset autosomal dominant polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 1993;3:1863–70