Καλώς ήλθατε στο Blog μας

Τί είναι η χρόνια νεφρική νόσος (ΧΝΝ);

Η Χρόνια Νεφρική Νόσος (ΧΝΝ) αποτελεί μια προοδευτική και πολυπαραγοντική πάθηση, με ιδιαίτερα υψηλή νοσηρότητα και θνητότητα. Το μεγαλύτερο μέρος της αυξημένης θνητότητας δεν αποδίδεται στην ίδια τη νεφρική ανεπάρκεια, αλλά στα καρδιαγγειακά συμβάματα και στον αιφνίδιο καρδιακό θάνατο.

Τα κυριότερα κλινικά σημεία της χρόνιας νεφρικής νόσου, περιλαμβάνουν τη στεφανιαία νόσο, την καρδιακή ανεπάρκεια, τα ισχαιμικά αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια και την περιφερική αρτηριοπάθεια.

Μεγάλης κλίμακας επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι ασθενείς με ΧΝΝ έχουν πολλαπλάσια καρδιαγγειακή θνητότητα σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό, συχνά ήδη από τα αρχικά στάδια της νόσου.

Ο κίνδυνος νοσηλείας για καρδιαγγειακό συμβάν αυξάνεται με την προοδευτική μείωση του eGFR, ενώ η εξέλιξη προς το τελικό στάδιο της νεφρικής νόσου συνοδεύεται από απότομη αύξηση της συχνότητας αιφνίδιου καρδιακού θανάτου.

Με ποια διαταραχή συνδέεται η χρόνια νεφρική νόσος;

Η χρόνια νεφρική νόσος (ΧΝΝ), συνδέεται με μία ιδιαίτερη μορφή συστηματικής διαταραχής του μεταβολισμού των ανόργανων στοιχείων και των οστών, γνωστή ως CKD-MBD (Chronic Kidney Disease – Mineral and Bone Disorder), η οποία αποτελεί κεντρικό παθογενετικό μοχλό για τη βλάβη τόσο του σκελετού όσο και του καρδιαγγειακού συστήματος.

Τί είναι η CKD-MBD;

Η CKD-MBD περιγράφει το σύνολο των διαταραχών του μεταβολισμού ασβεστίου, φωσφόρου, παραθορμόνης (PTH), βιταμίνης D και FGF-23, καθώς και τις επιπτώσεις τους στο σκελετό και το καρδιαγγειακό σύστημα στη ΧΝΝ. Συνοπτικά:

• Φωσφόρος: Τείνει να αυξάνεται με την πτώση του GFR λόγω μειωμένης νεφρικής αποβολής.
• PTH: Αυξάνεται αντιρροπιστικά για να προάγει την αποβολή του φωσφόρου και την επαναρρόφηση ασβεστίου, αλλά μακροπρόθεσμα οδηγεί σε υψηλού μεταβολικού ρυθμού οστική νόσο.
• 1,25-διυδροξυβιταμίνη D (καλσιτριόλη): Λόγω της ΧΝΝ η σύνθεσή της είναι μειωμένη με συνέπεια ελαττωμένη απορρόφηση ασβεστίου και περαιτέρω διέγερση της PTH.
• FGF-23: Ορμόνη κυρίως οστεοκυτταρικής προέλευσης, η οποία αυξάνει πολύ πρώιμα στη ΧΝΝ και δρα για να αυξήσει τη νεφρική αποβολή φωσφόρου και να καταστείλει την 1-άλφα-υδροξυλάση (άρα και την παραγωγή καλσιτριόλης).

Στους ασθενείς με τελικό στάδιο ΧΝΝ υπό εξωνεφρική κάθαρση, οι αγγειακές επασβεστώσεις, αποτέλεσμα της CKD-MBD, αποτελούν ισχυρό προγνωστικό δείκτη μειωμένης επιβίωσης, τόσο για καρδιαγγειακή όσο και για ολική θνητότητα.

Η παρουσία ασβεστοποίησης είτε της έσω είτε της μέσης στιβάδας των αρτηριών σχετίζεται με σημαντική επιδείνωση των καμπυλών επιβίωσης σε σχέση με τους ασθενείς χωρίς επασβεστώσεις.

Πώς εμπλέκεται η ορμόνη FGF-23 στη CKD-MBD;

Η αύξηση του FGF-23 αποτελεί την πρώτη ανιχνεύσιμη μεταβολική διαταραχή στη CKD-MBD, ήδη από πρώιμα στάδια με σχετικά διατηρημένο eGFR. Σταδιακά, ακολουθούν η αύξηση της PTH, η πτώση της καλσιτριόλης και τελικά η εγκατάσταση υπερφωσφαταιμίας και δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού.

Πέραν της ρύθμισης του φωσφόρου, ο FGF-23, δρα άμεσα στα καρδιο-μυοκύτταρα μέσω του FGFR4, ανεξάρτητα από την παρουσία Klotho, προκαλώντας υπερτροφία αριστερής κοιλίας (LVH). Συνδέεται επίσης κλινικά με αυξημένη συχνότητα καρδιαγγειακών συμβαμάτων και συνολικής θνητότητας σε ασθενείς με ΧΝΝ.

Στη ΧΝΝ, εκτός από την υπερφωσφαταιμία, τόσο τα υψηλά επίπεδα FGF-23 όσο και τα χαμηλά επίπεδα Klotho σχετίζονται με

• Αγγειακές επασβεστώσεις,
• Αύξηση πάχους αγγειακού τοιχώματος
• Αρτηριακή δυσκαμψία.

Θεωρείται ότι ο FGF-23 προάγει την οστεογενετική διαφοροποίηση των λείων μυϊκών κυττάρων των αγγείων (VSMC), ενώ παράλληλα ευνοεί τις διαταραχές του μεταβολισμού ασβεστίου-φωσφόρου (μέσω μειωμένης καλσιτριόλης και αύξησης της PTH), οι οποίες επιταχύνουν την αγγειακή ασβεστοποίηση.

Ποια είναι η σχέση των αγγειακών επασβεστώσεων με τη χρόνια νεφρική νόσο;

Οι ασθενείς με ΧΝΝ εμφανίζουν και τους δύο τύπους αγγειακών επασβεστώσεων:

1. Ασβεστοποίηση έσω χιτώνα (intimal calcification), συνήθως επί αθηρωματικών πλακών.
2. Ασβεστοποίηση μέσου χιτώνα (medial calcification), που οδηγεί σε μέσου τύπου αρτηριοσκλήρυνση και αύξηση της αρτηριακής σκληρότητας.

Η αγγειακή ασβεστοποίηση στη ΧΝΝ αποτελεί ουσιαστικά οστεοποίηση των αγγείων. Στον πιθανό παθοφυσιολογικό μηχανισμό της εμπλέκονται:

• Η υπερφωσφαταιμία και η υπερασβεστιαιμία μέσω της διέγερσης της πρόσληψης φωσφόρου στα VSMC μέσω Na-P συν-μεταφορέων και της προαγωγής της διαφοροποίησης προς οστεοβλαστικό φαινότυπο.
• Η αύξηση του FGF-23 μέσω άμεσης προαγωγής της ασβεστοποίησης των Vascular Smooth Musle Cells, και έμμεσα μέσω μείωσης της καλσιτριόλης και αύξησης της PTH.
• Η απώλεια ενδογενών αναστολέων ασβεστοποίησης όπως το πυροφωσφορικό, η Φετουΐνη-Α, η οστεοπρωτεγερίνη, η Matrix GLA πρωτεΐνη.
• Αυξημένα επίπεδα των Wnt αναστολέων: Αυξημένοι κυκλοφορούντες παράγοντες που αναστέλλουν το canonical Wnt/β–catenin μονοπάτι, όπως η Σκληροστίνη, ο Dickkopf-1 (Dkk1), ο Dkk3.

Το κλινικό αποτέλεσμα των επασβεστώσεων ιδιαίτερα σε μεγάλες αρτηρίες είναι η αύξηση της παλμικής πίεσης, η επιβάρυνση της αριστερής κοιλίας και η επιταχυνόμενη καρδιαγγειακή νόσος.

Πώς η νεφρική νόσος συνδέεται με παθήσεις των οστών;

Εκτός από τις επασβεστώσεις και τα καρδιαγγειακά, η CKD-MBD περιλαμβάνει την οστική νόσο, την οστεοπόρωση και τα κατάγματα. Η οστική νόσος μπορεί να είναι υψηλής ή χαμηλής οστικής εναλλαγής, αδυναμική οστική νόσος, μικτή οστική νόσος ή/και οστεοπόρωση.

Η επίπτωση των καταγμάτων, ιδίως ισχίου, αυξάνεται με την ηλικία και επιβαρύνεται περαιτέρω με την παρουσία προχωρημένης ΧΝΝ. Τα κατάγματα σε αυτόν τον πληθυσμό συνδέονται με δραματικά αυξημένη νοσηρότητα, λειτουργική έκπτωση και θνητότητα.

Η ΧΝΝ προκαλεί ένα περίπλοκο πλέγμα μεταβολικών και μοριακών διαταραχών που αφορούν τα οστά, τα αγγεία και την καρδιά. Η CKD-MBD δεν είναι απλώς μια «οστική» νόσος, αλλά ένας κεντρικός παθογενετικός μηχανισμός που συνδέει:

1. Υπερφωσφαταιμία, υπερασβεστιαιμία και διαταραχή ορμονών του οστικού μεταβολισμού
2. Αγγειακές επασβεστώσεις και αρτηριακή δυσκαμψία
3. Υπερτροφία αριστερής κοιλίας, καρδιακή ανεπάρκεια και αιφνίδιο καρδιακό θάνατο
4. Οστεοπόρωση και αυξημένο καταγματικό κίνδυνο

Η σύγχρονη λοιπόν παθογενετική θεώρηση ενοποιεί την καρδιαγγειακή νόσο, με την οστική νόσο, την οστεοπόρωση και τη φλεγμονή, σε ένα σύμπλεγμα αλληλεπιδράσεων, όπου κοινά μοριακά μονοπάτια επιδρούν παράλληλα σε σκελετό και αγγεία.

Ποιες είναι οι κύριες θεραπευτικές κατευθύνσεις για τους ασθενείς με CKD-MBD;

Οι κλινικές προεκτάσεις και θεραπευτικές κατευθύνσεις βάσει των νεότερων δεδομένων περιλαμβάνουν:

1. Την έγκαιρη αναγνώριση της CKD-MBD από την παραμικρή αύξηση του FGF-23 και τις μέτριες μεταβολές PTH/φωσφόρου.
2. Τον έλεγχο της υπερφωσφαταιμίας και την αποφυγή παρατεταμένης υπερασβεστιαιμίας ώστε να επιβραδυνθούν οι αγγειακές επασβεστώσεις.
3. Την προσεκτική ρύθμιση της PTH -(όχι υπερβολική αύξηση ούτε υπερβολική καταστολή) ώστε να προληφθεί τόσο η high- όσο και low-turnover οστική νόσος.

Σήμερα η νεότερη γνώση γύρω από τον FGF-23, την Klotho, τους Wnt αναστολείς και άλλους νεότερους παράγοντες, αναδεικνύουν τα οστά, τα αγγεία και την καρδιά ως ένα ενιαίο λειτουργικό δίκτυο, όπου η νεφρική βλάβη οδηγεί σε αλληλεπικαλυπτόμενη σκελετική και καρδιαγγειακή παθολογία.

Η κατανόηση αυτού του «bone–vascular–cardiorenal axis» είναι απαραίτητη για την ανάπτυξη περισσότερο στοχευμένων θεραπευτικών στρατηγικών και την ουσιαστική βελτίωση της πρόγνωσης των ασθενών με ΧΝΝ.

Από την Κυριακή Σταματέλου Επιστημονική Διευθύντρια του mesogeios Χαϊδαρίου.